Relaciones genotipo-fenotipo en Hemofilia. Bases genéticas del desarrollo de inhibidor, de respuesta de inducción de tolerancia inmune, de ensayos discordantes de FVIII: C.

En hemofilia A y B (HA y HB) el fenotipo hemofílico está mayormente determinado por el genotipo del F8 y F9, respectivamente, observándose formas de expresión severas, moderadas y leves, según la actividad del factor de coagulación. No obstante, existen otros factores modificadores del fenotipo clínico-bioquímico, dependientes de la etnia y región geográfica que condicionan más severamente la calidad de vida de las personas con hemofilia. En este escenario, se investigan factores genéticos predisponentes al desarrollo de anticuerpo inhibidor de la terapia sustitutiva en pacientes con Hemofilia en más de 600 familias Argentinas, mediante la caracterización y análisis de variantes patogénicas causales de HA y HB, y otros factores genéticos modificadores del fenotipo (estimación de la mezcla génica y la ancestría individual) acompañado de un análisis estadístico caso/control en pacientes estratificados por variante causal, para estimar localmente los factores de riesgo de inhibidor en nuestra población. Se realizará el primer estudio exploratorio del exoma completo (WES) en pacientes con HA e inhibidores y resultados de inducción de tolerancia inmunológica (ITI) discordantes.

Adicionalmente muchos pacientes con HA leve tienen una discrepancia entre los niveles de FVIII:C determinados por los ensayos bioquímicos de una etapa y de dos etapas; asimismo, manifestaciones clínicas y el fenotipo de laboratorio se confunden con frecuencia con enfermedad de von Willebrand Tipo 2N, estos datos podrían conducir a una clasificación errónea de la gravedad y diagnóstico de HA, para ello se exploran la bases moleculares de la discrepancia y se realiza el diagnóstico diferencial de otras coagulopatías.