- Células presentadoras de antígenos y respuesta inflamatoria
- Farmacogenómica
- Fisiología de los procesos inflamatorios
- Genética de neoplasias linfoides
- Genética hematológica
- Genética Molecular de la hemofilia
- Hemostasia y trombosis
- Inmunología de enfermedades respiratorias
- Inmunología experimental
- Inmunidad Innata
- Inmunología oncológica
- Mutagénesis
- Oncología experimental
- Patogénesis e inmunología de procesos infecciosos
- Patogenia de infecciones virales
- Trombosis Experimental e Inmunobiología de la Inflamación
INMUNIDAD INNATA
Nuestro grupo estudia mecanismos involucrados en la activación de respuestas inmunes innatas.
Directora: Dra. Analía Trevani, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Buenos Aires. Investigadora Independiente CONICET.
Email: analiatrevani@gmail.com
Los neutrófilos son los leucocitos más abundantes en circulación. Son células fagocíticas profesionales que cumplen un papel crítico en la defensa antiinfecciosa, pero que, debido a su capacidad proinflamatoria también pueden mediar extenso daño de tejidos. Durante muchos años el rol de los neutrófilos en la inmunidad fue circunscripto a su función microbicida, sin embargo, investigaciones más recientes sugirieron que también pueden condicionar el curso de las respuestas inmunes adaptativas.
Las células T γδ expresan un receptor de antígeno heterodimérico integrado por las cadenas γ y δ con un repertorio restringido. En el ser humano constituyen del 1 al 10% de los linfocitos T circulantes y su proporción es mayor en otras localizaciones, como en piel y mucosas. Los linfocitos T γδ participan en la inmunidad frente a patógenos y tumores, en el desarrollo de patologías autoinmunes, en la regulación de la respuesta inmune, en el control de la integridad de los epitelios y en fenómenos de reparación tisular. Reconocen, fundamentalmente, moléculas cuya expresión se incrementa en situaciones de estrés, componentes microbianos y moléculas no clásicas del complejo mayor de histocompatibilidad. Las células T γδ pueden adquirir tempranamente en su desarrollo un fenotipo pre-activado, lo que les permite desplegar rápidamente potentes respuestas citotóxicas y la producción de un amplio abanico de citocinas capaces de modular el desarrollo de la respuesta inmune.
A través de nuestras investigaciones hemos contribuido a la identificación de un mecanismo de activación celular inducido por ADN bacteriano que es diferente del mecanismo canónico dependiente de motivos CpG. En continuidad con esos estudios, hemos demostrado que el ADN presente en la matriz extracelular de biofilms bacterianos (bacterias crecidas en comunidad, adheridas a una superficie, inmersas en una matriz que ellas mismas producen) constituye un componente proinflamatorio relevante capaz de inducir la activación de los neutrófilos. Por otra parte, hemos determinado que los neutrófilos secretan interleuquina 1 beta (IL-1 beta), una citoquina proinflamatoria clave involucrada en el desarrollo de procesos inflamatorios. La IL-1 beta es sintetizada como un precursor inactivo que debe ser procesado proteolíticamente para la generación de su forma activa y su secreción. En nuestros estudios determinamos que los neutrófilos procesan la proIL-1 beta a través de un mecanismo que involucra a la caspasa-1 y en consecuencia a la activación de un complejo multiproteico denominado inflamasoma, y por medio de un mecanismo que requiere de la actividad de la elastasa y/o proteinasa 3. También demostramos que la secreción de la IL-1 beta requiere de la producción de especies reactivas derivadas del oxígeno. Las trampas extracelulares liberadas por neutrófilos (NET) son redes conformadas por cromatina con proteínas granulares y citoplasmáticas, que son liberadas por los neutrófilos en respuesta a estimulación por agonistas proinflamatorios o a señales indicadoras de daño celular. Estudios adicionales realizados en nuestro laboratorio permitieron determinar que las NET producidas en respuesta a señales de daño endógenas como los cristales de urato monosódico o el ácido úrico, promueven respuestas proinflamatorias por células epiteliales del tracto respiratorio humano. En el campo de investigación referido a células Tγδ, hemos demostrado que la funcionalidad de las estas células es regulada por los neutrófilos. Determinamos que los neutrófilos inhiben la expresión de marcadores de activación en las células T γδ activadas por fosfoantígeno, como así también la producción de citocinas inflamatorias y su proliferación. Pudimos demostrar además, que este fenómeno esta mediado por la producción y liberación de intermediarios reactivos del oxígeno. En contraposición con estos resultados hemos demostrado que las células T γδ activadas a través de la molécula de CD3 sufren una potenciación de la activación en presencia de neutrófilo. Este fenómeno fue mediado por las serin proteasas derivadas del neutrófilo.
- Carolina Jancic. Investigadora Independiente CONICET
- Jeremías Galletti. Investigador Adjunto Clínico CONICET
- Florencia Sabbione. Investigadora Asistente CONICET. Directora: Dra. Analía Trevani.
- Irene Keitelman. Becaria doctoral del POST DOCTORAL CONICET. Directora: Analía Trevani.
- Maiumi Shiromizu. Becaria Doctoral CONICET – Dir.: Dra. Analía Trevani
- Alexia Vereertbrugghen. Becaria Doctoral ANCyPT
- Solana Snitman. Becaria Aztiria.
Nuestras investigaciones están centradas en dos ejes temáticos:
- La identificación de factores capaces de inducir la activación o la muerte de los neutrófilos y el estudio de los mecanismos que controlan diversas respuestas mediadas por estas células.
- El estudio de los mecanismos que regulan la función de los linfocitos T γδ y la forma en que estas células interactúan con los neutrófilo.
Estudiar los mecanismos moleculares involucrados en la exportación de la IL-1 beta de los neutrófilos.
Nuestro objetivo consiste en dilucidar los procesos que conducen a la liberación de la IL-1 beta con el objeto de identificar blancos farmacológicos potenciales para modular su secreción en procesos inflamatorios en los que la IL-1 beta secretada por neutrófilos ejerce un rol relevante.
Determinar el papel de los neutrófilos en la infección inducida por el Virus Sincicial Respiratorio.
En particular, estamos interesados en dilucidar el impacto de las NET en la infección y en la respuesta inmune al virus.
Determinar el impacto de la hipertermia dentro del rango febril en el desarrollo de procesos inflamatorios, focalizándonos en la regulación de las funciones efectoras de los neutrófilos.
Estudiar las propiedades inmunomodulatorias de los neutrófilos, analizando la regulación de la funcionalidad de las células T γδ.
El objetivo de esta línea de trabajo es dilucidar los mecanismos a través de los cuales los neutrófilos regulan la funcionalidad de las células T γδ activadas por diversos estímulos. También es nuestro interés evaluar la acción de células T γδ sobre los neutrófilos, analizando el tipo de respuesta que los mismos ponen en marcha tras su estimulación por células T γδ.
- Modulation of γδ T-cell activation by neutrophil elastase. Towstyka NY, Shiromizu CM, Keitelman I, Sabbione F, Salamone GV, Geffner JR, Trevani AS, Jancic CC. Immunology. 2017 Sep 9. doi: 10.1111/imm.12835. [Epub ahead of print] PMID: 28888033
- Neutrophil Extracellular Traps Stimulate Proinflammatory Responses in Human Airway Epithelial Cells. Sabbione F, Keitelman IA, Iula L, Ferrero M, Giordano MN, Baldi P, Rumbo M, Jancic C, Trevani AS. J Innate Immun. 2017;9(4):387-402. doi: 10.1159/000460293. Epub 2017 May 4. PMID: 28467984
- Induction of Neutrophil Extracellular Traps in Shiga Toxin-Associated Hemolytic Uremic Syndrome. Ramos MV, Mejias MP, Sabbione F, Fernandez-Brando RJ, Santiago AP, Amaral MM, Exeni R, Trevani AS, Palermo MS. J Innate Immun. 2016;8(4):400-11. doi: 10.1159/000445770. Epub 2016 May 28. PMID: 27230920
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- Foot-and-mouth disease virus infection of dendritic cells triggers phosphorylation of ERK1/2 inducing class I presentation and apoptosis. Langellotti C, Cesar G, Soria I, Quattrocchi V, Jancic C, Zamorano P, Vermeulen M. Vaccine. 2015 Sep 11;33(38):4945-53. doi: 10.1016/j.vaccine.2015.07.038. Epub 2015 Jul 26.
- Fucosylated clusterin in semen promotes the uptake of stress-damaged proteins by dendritic cells via DC-SIGN. Merlotti A, Dantas E, Remes Lenicov F, Ceballos A, Jancic C, Varese A, Rubione J, Stover S, Geffner J, Sabatté J. Hum Reprod. 2015 Jul;30(7):1545-56. doi: 10.1093/humrep/dev113. Epub 2015 May 23.
- Rab27a controls HIV-1 assembly by regulating plasma membrane levels of phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate. Gerber PP, Cabrini M, Jancic C, Paoletti L, Banchio C, von Bilderling C, Sigaut L, Pietrasanta LI, Duette G, Freed EO, Basile Gde S, Moita CF, Moita LF, Amigorena S, Benaroch P, Geffner J, Ostrowski M. J Cell Biol. 2015 May 11;209(3):435-52. doi: 10.1083/jcb.201409082. Epub 2015 May 4.
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- Neutrophils suppress γδ T-cell function. Sabbione F, Gabelloni ML, Ernst G, Gori MS, Salamone G, Oleastro M, Trevani A, Geffner J, Jancic CC. Eur J Immunol. 2014 Mar;44(3):819-30. doi: 10.1002/eji.201343664. Epub 2013 Dec 27.
- NADPH oxidase derived reactive oxygen species are involved in human neutrophil IL-1β secretion but not in inflammasome activation. Gabelloni ML, Sabbione F, Jancic C, Fuxman Bass J, Keitelman I, Iula L, Oleastro M, Geffner JR, Trevani AS. Eur J Immunol. 2013 Dec;43(12):3324-35. doi: 10.1002/eji.201243089. Epub 2013 Sep 10.
- Immature mouse granulocytic myeloid cells are characterized by production of ficolin-B.Weber-Steffens D, Hunold K, Kürschner J, Martinez SG, Elumalai P, Schmidt D, Trevani A, Runza VL, Männel DN. Mol Immunol. 2013 Dec;56(4):488-96. doi: 10.1016/j.molimm.2013.06.015. Epub 2013 Aug 1. Erratum in: Mol Immunol. 2015 Jan;99(1):604.
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