Inmunidad Innata

INMUNIDAD INNATA

Nuestro grupo estudia mecanismos involucrados en la activación de respuestas inmunes innatas.

Directora: Dra. Analía Trevani, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Buenos Aires. Investigadora Independiente CONICET.

Email: analiatrevani@gmail.com

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Sobre los Neutrófilos

Los neutrófilos son los leucocitos más abundantes en circulación. Son células fagocíticas profesionales que cumplen un papel crítico en la defensa antiinfecciosa, pero que, debido a su capacidad proinflamatoria también pueden mediar extenso daño de tejidos. Durante muchos años el rol de los neutrófilos en la inmunidad fue circunscripto a su función microbicida, sin embargo, investigaciones más recientes sugirieron que también pueden condicionar el curso de las respuestas inmunes adaptativas.

Las células T γδ expresan un receptor de antígeno heterodimérico integrado por las cadenas γ y δ con un repertorio restringido. En el ser humano constituyen del 1 al 10% de los linfocitos T circulantes y su proporción es mayor en otras localizaciones, como en piel y mucosas. Los linfocitos T γδ participan en la inmunidad frente a patógenos y tumores, en el desarrollo de patologías autoinmunes, en la regulación de la respuesta inmune, en el control de la integridad de los epitelios y en fenómenos de reparación tisular. Reconocen, fundamentalmente, moléculas cuya expresión se incrementa en situaciones de estrés, componentes microbianos y moléculas no clásicas del complejo mayor de histocompatibilidad. Las células T γδ pueden adquirir tempranamente en su desarrollo un fenotipo pre-activado, lo que les permite desplegar rápidamente potentes respuestas citotóxicas y la producción de un amplio abanico de citocinas capaces de modular el desarrollo de la respuesta inmune.

A través de nuestras investigaciones hemos contribuido a la identificación de un mecanismo de activación celular inducido por ADN bacteriano que es diferente del mecanismo canónico dependiente de motivos CpG. En continuidad con esos estudios, hemos demostrado que el ADN presente en la matriz extracelular de biofilms bacterianos (bacterias crecidas en comunidad, adheridas a una superficie, inmersas en una matriz que ellas mismas producen) constituye un componente proinflamatorio relevante capaz de inducir la activación de los neutrófilos. Por otra parte, hemos determinado que los neutrófilos secretan interleuquina 1 beta (IL-1 beta), una citoquina proinflamatoria clave involucrada en el desarrollo de procesos inflamatorios. La IL-1 beta es sintetizada como un precursor inactivo que debe ser procesado proteolíticamente para la generación de su forma activa y su secreción. En nuestros estudios determinamos que los neutrófilos procesan la proIL-1 beta a través de un mecanismo que involucra a la caspasa-1 y en consecuencia a la activación de un complejo multiproteico denominado inflamasoma, y por medio de un mecanismo que requiere de la actividad de la elastasa y/o proteinasa 3. También demostramos que la secreción de la IL-1 beta requiere de la producción de especies reactivas derivadas del oxígeno. Las trampas extracelulares liberadas por neutrófilos (NET) son redes conformadas por cromatina con proteínas granulares y citoplasmáticas, que son liberadas por los neutrófilos en respuesta a estimulación por agonistas proinflamatorios o a señales indicadoras de daño celular. Estudios adicionales realizados en nuestro laboratorio permitieron determinar que las NET producidas en respuesta a señales de daño endógenas como los cristales de urato monosódico o el ácido úrico, promueven respuestas proinflamatorias por células epiteliales del tracto respiratorio humano. En el campo de investigación referido a células Tγδ, hemos demostrado que la funcionalidad de las estas células es regulada por los neutrófilos. Determinamos que los neutrófilos inhiben la expresión de marcadores de activación en las células T γδ activadas por fosfoantígeno, como así también la producción de citocinas inflamatorias y su proliferación. Pudimos demostrar además, que este fenómeno esta mediado por la producción y liberación de intermediarios reactivos del oxígeno. En contraposición con estos resultados hemos demostrado que las células T γδ activadas a través de la molécula de CD3 sufren una potenciación de la activación en presencia de neutrófilo. Este fenómeno fue mediado por las serin proteasas derivadas del neutrófilo.

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