Mecanismos de Expresión de trastornos ligados al X en mujeres (portadoras de Hemofilia como modelo). Inactivación sesgada del X: causas, respuesta bifásica y fenotipo vs especificidad tisular.

Como enfermedad ligada al X recesiva, la hemofilia se manifiesta en el varón hemicigota y no en la mujer heterocigota. Sin embargo, existen varios reportes de mujeres portadoras heterocigotas con hemofilia como consecuencia de la inactivación sesgada extrema del cromosoma X sobre el alelo normal del F8 o F9. Más raramente, existen mujeres con hemofilia con genotipo homocigota (por consanguineidad) o doble heterocigota (dos variantes distintas) y fenocopias, mujeres con un fenotipo similar al de hemofilia pero debido a otras coagulopatías. Nuestro trabajo se enfoca en la gran población de portadoras de HA/HB diagnosticadas por genotipificación del F8/F9 con datos fenotípicos clínicos y bioquímicos. Esta población es modelo ideal para investigar la expresión de enfermedades ligadas al X recesivas en mujeres. En esta población de portadoras se destacan casos de mujeres con expresión clínica de hemofilia  (sintomáticas). Nosotros y otros observamos que la mayoría de las portadoras heterocigotas con fenotipo severo muestran inactivación sesgada extrema del X en leucocitos de sangre periférica (X-inactivation pattern, XIP>90%). Estos estudios se realizaron mediante un sistema de medición del XIP, en Xq y Xp, diseñado por nosotros en colaboración, combinando los sistemas AR y RP2. A partir la valiosa población de mujeres con inactivación sesgada extrema de todo origen (incluyendo las portadoras sintomáticas de hemofilia y de distrofia muscular de Duchenne), nos enfocamos en investigar las causas del sesgo y su dinámica en el desarrollo embrionario y en la vida adulta en distintos tejidos. Estos estudios caso/control (XIP sesgado-extremo vs XIP equilibrado) se realizan contra la exposición al genotipo del cromosoma X. Nuestra hipótesis es por falla genética, sea en el proceso de inactivación per se, o afectando una función celular que bloquee o ralentice la proliferación de uno de los clones del mosaico de inactivación. Esta investigación ha empezado con el estudio convencional de variantes tipo SNPs en el centro de inactivación del X (XIC). Para el necesario monitoreo masivo de variantes en el cromosoma X que implica esta investigación de las causas del sesgo en el XIP, estamos aplicando micro-arreglos SNP-CGH y técnicas de secuenciación de nueva generación como exomas, etc.